sábado, 23 de agosto de 2008

[editar] Replicación

La célula importa el virus mediante endocitosis. Los ciclos de replicación duran entre 4 y 6 horas. En el endosoma así formado, parte de las proteínas de hemaglutinina fusionan la cubierta viral con la membrana vacuolar, liberando las moléculas de ARN vírico, proteínas accesorias y de ARN polimerasa al citoplasma (Paso 2).[44] Estas proteínas y el ARN forman un complejo que es transportado al núcleo celular, donde la ARN polimerasa comienza a transcribir copias complementarias positivas del ARN inverso (antisentido). (Pasos 3a y b).[45] El ARN vírico puede ser devuelto al citoplasma y transcrito (Paso 4), o permanecer en el núcleo. Las proteínas víricas recién creadas son también secretadas mediante el aparato de Golgi hacia la superficie celular (en el caso de la neuraminidasa y la hemaglutinina, Paso 5b) o transportadas de vuelta al núcleo para fijarse al ARNv y formar nuevas partículas víricas (Paso 5a). Otras proteínas víricas tienen múltiples acciones en la célula huésped, incluyendo la propia degradación del ARN celular con el fin de emplear los nucleótidos resultantes para la síntesis de más ARNv e inhibiendo la transcripción del ARN celular.[46] El genoma vírico está compuesto por ochos segmentos de ARN de una sola cadena (monocatenario).[26]

El ARN inverso formado dará lugar al genoma de futuros virus, ARN polimerasa y otras proteínas virales que se ensamblarán en un nuevo virión con capacidad infectante. Las moléculas de hemaglutinina y neuraminidasa se agrupan formando protuberancias en la membrana celular. El ARN vírico y las proteínas del core salen del núcleo y entran en estas protuberancias de la membrana (Paso 6). Las virus maduros se abren al exterior de la célula en una esfera de fosfolípidos de membrana, adquiriendo hemaglutinina y neuraminidasa junto con esta cubierta membranosa. (Paso 7).[47] De nuevo, las partículas víricas así formadas se adherirán a nuevas células huésped mediante las hemaglutininas transportadas; los virus maduros se liberan entonces una vez que las neuraminidasas rompen los residuos de ácido siálico de la célula huésped.[43] Tras la liberación de la nueva generación de partículas víricas, la célula huesped muere.

[editar] Mutaciones antigénicas

Aproximadamente una vez cada diez mil nucleótidos (la longitud del ARN del virus), la ARN polimerasa comete un error en la inserción de un nucleótido (debido a la ausencia de enzimas de prueba de lectura de ARN) lo que ocasiona que casi cada nuevo virus creado porta al menos una mutación.[48] Esas mutaciones provocan la variación antigénica de los virus y las dificultades del sistema inmunológico para identificarlos como tales y eliminarlos.

La separación del genoma en ocho fragmentos diferentes permite recombinar los cambios si más de una estirpe viral infecta a la misma célula. El recambio rápido resultante en el material genético produce cambios antigénicos y permite al virus infectar nuevas especies huésped y superar rápidamente los mecanismos de defensa inmunitaria.[20] Esto tiene trascendencia en la fase de emergencia de las pandemias como se discutirá en la sección de epidemiología.

[editar] Daño periférico

La viremia es excepcional y el virus habitualmente solo es localizable en las vías respiratorias, pero en casos graves en la autopsia se han encontrado virus en hígado, bazo, corazón, riñón es y ganglios linfáticos. Los síntomas, distales al aparato respiratorio]] y habituales de la gripe (como la fiebre, la cefalea o la astenia) tienen su origen en las enormes cantidades de citoquinas y quemoquinas (como el interferón o el factor de necrosis tumoral) producidas y liberadas por las células infectadas por el virus.[2] [49] Pero en contraste con el rhinovirus, causante del catarro común, la gripe causa un cierto grado de daño tisular, por lo que los síntomas no son exclusivamente debidos a la respuesta inflamatoria.[50]

[editar] Respuesta inmune

En la defensa inmune contra el virus se implican 5 mecanismos:

La eliminación del virus (hacia el 8º día) seguramente es debida a los 3 primeros mecanismos pues los 2 últimos, con producción de anticuerpos, son tardíos.

[editar] Anatomía patológica

Las células de la mucosa que forma el epitelio respiratorio presentan cambios inflamatorios (tumefacción) del núcleo y en el espacio intracelular (citoplasma) se forman vacuolas ("burbujas") fruto de dichos cambios. Finalmente la célula se necrosa (muere) y se desprende dejando la capa basal del epitelio expuesta: esta capa es mucho más sensible, es incapaz de retener el moco y su exposición es la causa de la mayor parte de los síntomas respiratorios del cuadro.

Cinco días después se inicia la regeneración que inicialmente tiene aspecto metaplásico (células atípicas) pero que a las dos semanas adquiere un aspecto totalmente normal.

Si se produce una neumonía vírica se puede producir la pérdida de epitelio ciliado en la tráquea, bronquios y bronquiolos. Los alveolos pulmonares se ven con las paredes engrosadas por edema (líquido en su interior) e infiltración y con un revestimiento membranoso hialino (de tejido conectivo en respuesta a la inflamación). Con ello el intercambio de oxígeno entre el pulmón y la sangre se ve comprometido y el déficit de oxigeno en sangre puede ocasionar una disminución global de oxígeno disponible para los tejidos (hipoxia tisular), con el consiguiente deterioro funcional.

[editar] Epidemiología

[editar] Variaciones estacionales

La incidencia global se calcula en 10-20% pero la selectiva, en determinados grupos poblacionales, puede llegar al 40-50%.

La gripe alcanza sus picos de mayor prevalencia durante el invierno, y debido a que el hemisferio norte y el hemisferio sur atraviesan esta estación en diferentes momentos existen, de hecho, dos temporadas de gripe cada año: de octubre a abril en el hemisferio norte y de mayo a septiembre en el hemisferio sur. Este es el motivo por el que la OMS (asesorada por los Centros Nacionales para la Gripe) hace recomendaciones para dos formulaciones vacunales cada año: una para cada hemisferio.[51] Además del clima y la humedad, el estilo de vida de las poblaciones y otros factores están asociados a la aparición de la gripe.[52]

No está completamente claro por qué las epidemias de gripe ocurren de esta forma estacional y no de manera más uniforme a lo largo de todo el año. Una posible explicación es que el contacto interpersonal es más estrecho en invierno debido a un mayor tiempo de vida en el interior de domicilios y edificios, y esto facilitaría una transmisión del virus de persona a persona. Otra explicación es que las temperaturas más altas de los meses de verano y la mayor sequedad del aire limitaría la expulsión del moco por deshidratación del mismo, dificultando la transmisión a través del mecanismo de aerosol que se da durante la tos o el estornudo. El virus también puede sobrevivir mucho más tiempo en los fomites (objetos y superficies transmisores como pomos de puertas, encimeras...) cuando el ambiente es más frío. Los desplazamientos poblacionales durante las vacaciones de Navidad en el hemisferio norte también podrían jugar algún papel.[53] Un factor que puede contribuir al fenómeno estacional es que la transmisión a través del aerosol mucoso es mayor en ambientes fríos (por debajo de 5 °C) y escasa humedad relativa.[54] Sin embargo, los cambios estacionales en las tasas de infección se dan también en regiones tropicales y estos picos de infección pueden verse principalmente durante la temporada de lluvias.[55] Los cambios estacionales en las tasas de contacto durante los períodos escolares parecen jugar un rol más importante que en otras enfermedades escolares como el sarampión y la tos ferina. Una combinación de estos pequeños factores estacionales puede verse amplificada por fenómenos de resonancia dinámica con los ciclos endógenos de enfermedades regionales.[56]

No se conoce el mecanismo por el cual el virus subsiste entre los brotes epidémicos y se han sugerido dos hipótesis:

  • El reservorio es humano y hay una prevalencia interepidémica tan escasa que no es detectable y por ello no se puede actuar contra él.
  • El reservorio es animal, probablemente en los cerdos hacinados.

[editar] Papel de la vitamina D

Una muy discutida hipótesis alternativa que explica la estacionalidad de la infección por gripe es el efecto de las variaciones de vitamina D en la inmunidad al virus.[57] Esta hipótesis fue propuesta por primera vez por Robert Edgar Hope-Simpson en 1965.[58] Según su teoría la razón de las epidemias de gripe durante el invierno podría estar en relación con las variaciones estacionales de los niveles de vitamina D, que es producida en la piel en mayor medida cuanta mayor sea la exposición a luz solar o a luz ultravioleta artificial. Esto explicaría por qué la gripe se propaga especialmente en invierno o durante las estaciones tropicales lluviosas, en las que la gente permanece menos tiempo al aire libre y sus niveles de vitamina D descienden. Incluso algunos estudios han sugerido, sin repercusión en la práctica habitual de la medicina basada en la evidencia, que la administración de aceite de hígado de bacalao, rica en vitamina D, podría reducir la incidencia de infecciones del aparato respiratorio.[59]

[editar] Pandemias

En las pandemias, y así se definen, la epidemia progresa hasta afectar a todo el planeta. Las cinco últimas, del siglo XX, han sido causadas por virus de la cepa A, con la aparición de los subtipos:

Las tres últimas pandemias se originaron en Asia, avanzaron hacia occidente y pasaron a America.

Las pandemias tienen características comunes:

  • aparición de un nuevo virus gripal de cepa A (en lo que corresponde a los antígenos hemaglutinina, neuraminidasa o ambos)
  • existencia de población mundial sin inmunidad previa por ser un virus nuevo.
  • alta capacidad infectiva (trasmisión) de la cepa.

La letalidad acumulada de las epidemias supera, en mucho, a la de las pandemias.

[editar] Diagnóstico

[editar] Síntomas y signos

La gripe puede ser asintomática y subclínica sin interferir en la capacidad laboral pero con plena infectividad. Son casos en los que el portador, y también transmisor, no es consciente de la enfermedad. Esto es muy frecuente en la gripe por virus C y mucho más raro en los tipos A y B.

Tos, estornudos, fiebre y mialgias son los síntomas más habituales.

En los seres humanos los síntomas de la gripe tienen una aparición más brusca, y son más graves y más duraderos que los síntomas del resfriado común. La recuperación completa se logra en una o dos semanas. En ocasiones puede ser mortal, especialmente en pacientes debilitados (por ser ancianos o enfermos crónicos) o con deficit inmunitario.[20] La gripe puede agravar patologías crónicas previas: pacientes con enfisema, bronquitis crónica o asma pueden presentar episodios de disnea durante la fase aguda de la gripe y también puede agravarse una patología coronaria previa o descompensarse un cuadro de insuficiencia cardíaca.[60] El tabaco es otro factor de riesgo que se asocia con cuadros más graves y un incremento de la mortalidad, pero no por su acción directa en la patogenia sino por las lesiones enfisematosas y bronquíticas, previas y subyacentes por él motivadas.[61]

Los síntomas de la gripe comienzan de manera brusca (por ello se suele recordar incluso la hora exacta de aparición): entre 18 o 72 horas (periodo de incubación muy corto) tras el contacto con el virus y la infección. Los primeros síntomas suelen ser estornudos con sensación de resfriado, fiebre alta de hasta 39 °C, cansancio intenso (astenia), con dolores musculares y articulares. El malestar general suele provocar el encamamiento del paciente durante dos o tres días, con dolores musculares generalizados (de mayor intensidad en espalda y piernas) y con persistente dolor articular, más intenso en ambas rodillas.

Los síntomas (lo que refiere el paciente en la anamnesis) más habituales son:

  • Dolor, especialmente en las articulaciones (de más a menos en rodillas, codos y hombros), y en la musculatura dorsolumbar y de las extremidades (es el "trancazo").
  • Odinofagía (dolor faríngeo solo con deglutir saliva) con sensación de sequedad en la garganta.
  • Tos generalmente seca o no productiva. La abundante mucosidad sugiere complicación traqueal o parenquimatosa.
  • Congestión nasal con estornudos y rinorrea (producción de mucosidad) transparente.
  • Fiebre con escalofrios. Es alta (38 ºC llegando a 41 ºC) y dura entre uno y siete días, siendo solo 3 lo habitual (se denomina V gripal a la gráfica térmica bifásica en la que tras un brusco descenso vuelve a subir en los días cuarto y quinto en ausencia de complicación.
  • Cefalea fija, no pulsatil, que es solo consecuencia de la fiebre.
  • La epiforia (lacrimeo) es habitual.
  • Dolor retroocular que no suele referir espontáneamente el paciente, pero que le aparece al pedirle que lateralice la mirada (este síntoma es muy característico de la gripe).
  • Disnea que solo suele producirse si hay patología respiratoria previa.
  • Expectoración pero generalmente solamente al final del periodo febril y parte de la convalescencia.
  • Dolor retroesternal leve relacionado con la necrosis del epitelio traqueal.
  • Dolor abdominal (más habitual en niños con infección por virus del tipo B).[62]

Los signos (que se evidencian con los 5 pilares de la exploración física: inspección, palpación, percusión, olfatación y auscultación) más frecuentes son:

[editar] Sensibilidad y especificidad en los síntomas

Investigaciones sobre los síntomas y signos de la gripe han demostrado que los mejores indicadores para el diagnóstico de gripe son:[63]

Indicadores para el diagnóstico de gripe[63]
Hallazgo:SensibilidadEspecificidad
Fiebre 86% 25%
Tos 98% 23%
Congestión nasal 70–90% 20–40%

Notas de la tabla:

  • La sensibilidad es la probabilidad de clasificar correctamente a un individuo enfermo. Por ejemplo, el 86% de los pacientes con gripe presentaban fiebre.
  • La especificidad es la probabilidad de definir de forma correcta a un individuo sano. En otras palabras, la mayoría (el 75%) de la gente con fiebre no tenía gripe.
  • Todos estos hallazgos, especialmente la fiebre, fueron menos sensibles y específicos en personas por encima de los 60 años.

Dado que los fármacos antivirales son más eficaces en los primeros estadíos de la enfermedad es importante el diagnóstico precoz de la gripe. La evaluación combinada de los diferentes síntomas listados más arriba puede mejorar la eficacia del primer diagnóstico.[64] No obstante incluso evaluando la aparición combinada de síntomas se producen errores en el diagnóstico, por lo que en ocasiones se recurre al teorema de Bayes como herramienta estadística para afinar el diagnóstico, aunque hay que tener en cuenta que su aplicabilidad varía con la prevalencia de la gripe en el momento de su aplicación: es decir, durante una epidemia de gripe o en pleno invierno es más probable que determinada combinación de síntomas apunten a una gripe que, por ejemplo, en pleno verano y sin casos de gripe en la comunidad.[65] Usando los datos de los CDC (Centros para el Control de Enfermedades-Centers for Disease Control-), la siguiente tabla muestra como la probabilidad de gripe varía con su prevalencia:

 

Dos estudios de análisis de decisiones[66] [67] han sugerido que durante epidemias locales de gripe, la prevalencia estaría en torno al 70%,[67] y por lo tanto, los pacientes con alguna de las combinaciones de síntomas mencionadas más arriba deberían, (si estuviesen inmunodeprimidos, que es muy improbable), ser tratados con inhibidores de la neuraminidasa sin necesidad de la aplicación del test. Incluso en ausencia de una epidemia local, el tratamiento estaría justificado (según algunos pocos pues el tratamiento sintomático y de sostén suele preferirse dada la escasa eficacia y la toxicidad de los antivirales actuales), en la población anciana durante la temporada "alta" de gripe ya que la prevalencia estaría por encima del 15%.[67]

[editar] Diagnóstico diferencial

  • Resfriado común: Puede ser difícil diferenciarlo en sus primeras fases,[2] pero normalmente los síntomas de la gripe son de presentación más brusca (es característico que el paciente recuerde incluso la hora exacta en que aparecieron) y son más intensos y duraderos que sus equivalentes en el cuadro catarral.
  • Faringitis estreptocócica: Su clínica inicial puede ser similar pero pronto aparecen los exudados purulentos típicos.
  • Adenovirus: Sus procesos tienen un inicio progresivo y el dolor faringeo es mayor

La mayor dificultad diagnóstica, si la epidemia aun no está establecida, puede darse con:

  • Enterovirus y arbovirus: Tienen un cuadro clínico apenas distinguible pero por el contrario sin tos. Ambos tipos de virus son, con frecuencia, responsables de la llamada gripe abdominal.
  • Dengue: Tiene una clínica (conjunto de síntomas y de signos) muy similar a la de la gripe.

[editar] Laboratorio

[editar] Analítica general

La VSG está poco acelerada en contraste con la intensidad de los síntomas.

Los leucocitos pueden aumentar al inicio pero lo característico es la leucopenia con linfopenia a partir del segundo día. Una leucocitosis superior a 15000 sugiere complicación bacteriana.

[editar] Tests diagnósticos

La disponibilidad de tests de laboratorio para el diagnóstico de la gripe continúa mejorando. Los CDC de los Estados Unidos publican actualizaciones de los test de laboratorio disponibles.[68] De acuerdo con los CDC, el diagnóstico rápido mediante los test de laboratorio disponibles tienen una sensibilidad del 70–75% y una especificidad del 90–95% en comparación con los cultivos del virus. Estos test pueden ser especialmente útiles durante las temporadas de gripe (prevalencia=25%) pero no en ausencia de epidemias locales o en temporada baja (prevalencia=10%).[67]

Los métodos serológicos (los antígenos virales se detectan con inmunofluorescencia o con ELISA) son poco útiles en clínica (pero sí son muy útiles en epidemiologia) pues se requiere una valoración y cuantificación evolutivas y obtener suero de la fase de convalecencia (cuando ya cesó el peligro y se retiró el tratamiento), de manera que es positiva si hay cuadruplicación de las tasas de anticuerpos entre una cuantificación y la siguiente. Se prefiere la prueba de anticuerpos fijadores del complemento a la de la inhibición de la hemaglutinación porque esta última depende de las variaciones de cepa o subtipo.

El diagnóstico de certeza solo es posible con la identificación del virus mediante la inoculación de las secreciones faríngeas en cultivos celulares de riñón de mono, o más habitualmente en la cavidad amnial de embriones de pollo.

[editar] Tratamiento

[editar] Habitual

Los consejos generales para una persona afectada de gripe son reposo, ingesta abundante de líquidos, evitar el consumo de alcohol (licor) y tabaco (en el caso improbable de que le apetezca al paciente, al menos los primeros días) y un fármaco que alivie los síntomas, como el paracetamol, que siendo antitérmico y también analgésico alivia simultaneamente la fiebre y el dolor. Se puede asociar con codeina (salvo en pacientes respiratorios crónicos pues deprime el centro respiratorio) para así evitar la tos pues es improductiva y por lo tanto su supresión no es problemática ya que no provoca acúmulo de secreciones. La asociación comercial de paracetamol con codeina no sirve pues la dosis de esta solo tiene efecto analgésico y no antitusígeno.

La aspirina no está indicada en niños y adolescentes con síntomas de gripe (y tampoco en cualquier otra situación febril) para evitar la aparición del síndrome de Reye, una complicación infrecuente pero grave del hígado y del cerebro que puede afectarles cuando toman este antiinflamatorio en el contexto de algunas enfermedades víricas (especialmente la infección por Influenzavirus B).[69]

La neumonía vírica en su fase grave suele requerir ingreso en cuidados intensivos y requerir medidas de mantenimiento como oxigenoterapia, fluidoterapia, fisioterapia y neumoterapia.

[editar] Antibióticos

Dado que la gripe es una infección vírica los antibióticos (fármacos antibacterianos, pero inactivos frente a virus) no mejoran el cuadro, salvo que se prescriban por la aparición de una infección bacteriana secundaria, situación en la que suele ser útil la tinción de Gram y un antibiograma para elegir el antibiótico adecuado.

No se deben administrar con fines profilacticos (preventivos), pues además de su inutilidad, así se seleccionan cepas microbianas multiresistentes.

[editar] Antivirales

Oseltamivir
Amantadina

Los fármacos antivirales tienen una eficacia limitada, tienen toxicidad y los virus pueden desarrollar resistencias a las drogas antivirales más empleadas. Son especialmente útiles en pacientes de alto riesgo cuando la epidemia ya está presente y no hay tiempo para vacunar, así como en brotes nosocomiales.

Los dos tipos principales de antivirales son los inhibidores de la neuraminidasa y los inhibidores M2 (derivados del adamantano).

[editar] Inhibidores de la neuraminidasa

Son de primera elección en la infección por el virus de la gripe, aunque el CDC estadounidense recomendó el uso de inhibidores M2 durante la temporada de gripe 2005–06.[70]

Lamentablemente un estudio demostró que la administración del tratamiento antiviral en pacientes con gripe provoca la aparición de resistencia durante la terapia, alterando el pronóstico de la enfermedad. Ello tiene importancia en el impacto que lleva el tratar masivamente a una comunidad (~20% de la población) durante una pandemia, lo cual puede provocar la desastrosa aparición de cepas resistentes durante el período de administración del tratamiento.[71]

El oseltamivir (de nombre comercial Tamiflu) y el zanamivir (Relenza) son inhibidores de la neuraminidasa que han sido diseñados para detener la propagación del virus en el organismo humano.[72] Tienen un rango alto de efectividad tanto frente a Influenzavirus A como B.[73] El grupo colaborativo Cochrane para la gripe ha realizado estudios sobre estos fármacos concluyendo que ayudan a reducir los síntomas y las complicaciones derivadas de la infección.[74] Las diferentes cepas de virus de la gripe presentan resistencias variables a su acción por lo que es imposible predecir qué grado de resistencia se encontrará en una futura pandemia.[75]

Se sabe que el oseltamivir es mucho más vulnerable al desarrollo de resistencias que lo es el zanamivir, debido a la diferencia en su modo de acción.[71] Sin embargo, el zanamivir es un medicamento inhalado, de modo que puede no ser adecuado para el tratamiento de una infección sistémica puesto que las concentraciones del zanamivir, aunque muy buenas en el tracto respiratorio, no alcanzan un efecto sistémico adecuado.[71]

[editar] Inhibidores M2 (adamantanos)

Los antivirales amantadina y rimantadina han sido diseñados para bloquear un canal iónico (proteína M2) y prevenir así la entrada del virus a las células huesped. Estos fármacos son en ocasiones eficaces frente a Influenzavirus A si se administran precozmente, pero son siempre ineficaces frente al grupo B.[73] La resistencia medida a amantadina y rimantadina en cepas americanas aisladas de H3N2 se ha incrementado hasta un 91% en el 2005.[76] La actividad de los admantanos parece ser poco eficaz contra las cepas H5N1.[71]

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