Esquema del adenosín trifosfato, una coenzima intermediaria principal en el metabolismo energético.

[editar] Historia

El término metabolismo deriva del griego μεταβολισμός (metabolismós), significando «cambio», de μεταβαλλειν (metábalín): «cambiar»; o también «llevar más allá», de μετα: «más allá» y βαλλειν: «arrojar», «sobrepasar».^[6]

Santorio Santorio se pesaba a sí mismo antes y después de comer en el primer experimento controlado sobre el metabolismo, y publicó sus descubrimientos en su Ars de statica medecina, publicado en 1614.

La historia del estudio científico sobre el metabolismo se remonta desde hace 400 años, y parte desde los primeros estudios examinando animales hasta la investigación de reacciones metabólicas individuales por la bioquímica moderna. El primer experimento controlado sobre el metabolismo humano fue publicado por Santorio Santorio en 1614 en su libro Ars de statica medecina.^[7] Santorio describía como se pesó a sí mismo antes y después de dormir, comer, trabajar, tener relaciones sexuales, beber y excretar. Encontró que la mayor parte de la comida que ingería era perdida en lo que él llamaba "transpiración insensible". En estos primeros estudios todavía no habían sido identificados los mecanismos de estos procesos metabólicos, pensándose que una "fuerza vital" animaba al tejido vivo.^[8]

Ya en el siglo XIX fue Louis Pasteur quien, estudiando la fermentación del azúcar a alcohol por las levaduras (fermentación alcohólica), concluyó que la fermentación era catalizada por sustancias en las células de la levadura a las que denominó "fermentos". Enunció que "la fermentación alcohólica es un acto correlacionado con la vida y la organización de células de levadura, no con la muerte o putrefacción de células".^[9] Este descubrimiento, junto con la publicación de Friedrich Wöhler en 1828 de la síntesis química de la urea,^[10] probó que los compuestos orgánicos y las reacciones químicas encontradas en las células no eran principalmente diferentes de cualquier otra parte de la química.

En los primeros años del siglo XX, el descubrimiento de las enzimas por parte de Eduard Buchner fue lo que separó el estudio de las reacciones químicas del metabolismo del estudio biológico de las células, marcando el principio de la bioquímica.^[11] El conocimiento biológico creció rápidamente durante el siglo XX. Uno de los bioquímicos modernos más destacados fue Hans Krebs, quien hizo grandes contribuciones al estudio del metabolismo.^[12] Descrubrió el ciclo de la urea, y luego, trabajando con Hans Kornberg, el ciclo del ácido cítrico (ciclo de Krebs) y el ciclo del glioxilato (que les valió un Premio Nobel de Medicina en 1953).^{[13] [14]}

La investigación bioquímica moderna fue ayudada por el desarrollo de nuevas técnicas, tales como la difracción por Rayos-X, la cromatografía, la espectroscopia por resonancia magnética nuclear, el marcaje radioisotópico, la microscopía electrónica y las simulaciones de dinámica molecular computarizadas. Estas técnicas permitieron el descubrimiento y análisis detallado de numerosas moléculas y rutas metabólicas en la célula.

[editar] Evolución

Un árbol filogenético basado en datos de ARNr, que demuestra la divergencia de bacteria, archaea y eucariotas desde un ancestro común.

Las rutas metabólicas comunes, como la glucólisis y el ciclo de Krebs, están presentes en todo el sistema de tres dominios de los seres vivos y estuvo presente en el último ancestro universal.^{[15] [3]} Esta célula universal ancestral era procariota y seguramente metanógena, con un extensivo metabolismo de aminoácidos, nucleótidos, carbohidratos y lípidos.^[16] La retención de estas rutas metabólicas durante la evolución tardía puede ser el resultado de estas reacciones como una solución óptima para sus problemas metabólicos particulares, con rutas como la glucólisis y el ciclo de Krebs que producía sus productos finales eficientemente y en un número mínimo de pasos.^{[4] [5]}

Muchos modelos fueron propuestos para describir los mecanismos por los cuales el metabolismo contemporáneo ha evolucionado. Estos incluyen la suma secuencial de enzimas contemporáneas a una ruta antigua, la duplicación y divergencia de las rutas metabólicas así como el conjunto de enzimas en su unión en una ruta nueva.^[17] La importancia relativa de estos mecanismo no es clara, pero estudios demostraron que las enzimas en una ruta tienden a tener un ancestro común, lo que sugiere que muchas rutas han evolucionado en un modo paso-por-paso con funciones nuevas que fueron creadas a partir de rutas antiguas.^{[18] [19]} Otra posibilidad es que algunas partes del metabolismo puedan existir como "módulos" que pueden ser reutilizados en distintas rutas y llevar a cabo funciones similares en macromoléculas diferentes.^[20]

La evolución de un organismo puede también producir la pérdida de rutas metabólicas. Por ejemplo, algunos procesos metabólicos que no son esenciales para la supervivencia de algunos parásitos se pierden, ya que cualquier aminoácido, nucleótido o carbohidrato puede ser obtenido normalmente del huésped.^{[21] [22]} Estas características de metabolismo reducido también se pueden ver en organismos endosimbióticos.^[23]

[editar] Investigación y manipulación

Red metabólica del ciclo de Krebs de la planta Arabidopsis thaliana. Las enzimas y los metabolitos se muestran en rojo y las interacciones mediante líneas.

Clásicamente, el metabolismo se estudia por una aproximación reduccionista que se concentra en una ruta metabólica específica. La utilización de los diversos elementos en el organismo son valiosos en todas las categorías histológicas, de tejidos a células, que definen las rutas de precursores hacia su producto final.^[24] Las enzimas que catabolizan estas reaccciones químicas pueden ser purificadas y así estudiar su cinética enzimática y las respuestas que presentan frente a diversos inhibidores. Otro tipo de estudio que se puede llevar a cabo en paralelo es la identificación de los metabolitos presentes en una célula o tejido; al estudio de todo el conjunto de estas moléculas se le denomina metabolómica. Estos estudios ofrecen una visión de las estructuras y funciones de rutas metabólicas simples, pero son inadecuados cuando se quieren aplicar a sistemas más complejos como el metabolismo global de la célula.^[25]

En la imagen de la derecha se puede apreciar la complejidad de una red metabólica celular que muestra interacciones entre tan sólo 43 proteínas y 40 metabolitos: esta secuencia de genomas provee listas que contienen hasta 45.000 genes.^[26] Sin embargo, es posible usar esta información para reconstruir redes completas de comportamientos bioquímicos y producir más modelos matemáticos holísticos que puedan explicar y predecir su comportamiento.^[27] Estos modelos son mucho más efectivos cuando se usan para integrar la información obtenida de las rutas y de los metabolitos mediante métodos clásicos con los datos de expresión génica obtenidos mediante estudios de proteómica y de chips de ADN.^[28]

Una de las aplicaciones tecnológicas de esta información es la ingeniería metabólica. Con esta tecnología, organismos como las levaduras, las plantas o las bacterias son modificados genéticamente para hacerlos más útiles en algún campo de la biotecnología, como puede ser la producción de drogas, antibióticos o químicos industriales.^[29] Estas modificaciones genéticas tienen como objetivo reducir la cantidad de energía usada para producir el producto, incrementar los beneficios y reducir la producción de desechos.^[30]

[editar] Biomoléculas principales

Estructura de un lípido, el triglicérido.

La mayor parte de las estructuras que componen a los animales, plantas y microbios pertenecen a alguno de estos tres tipos de moléculas básicas: aminoácidos, glúcidos y lípidos (también denominados grasas). Como estas moléculas son vitales para la vida, el metabolismo se centra en sintetizar estas moléculas, en la construcción de células y tejidos, o en degradarlas y utilizarlas como recurso energético en la digestión. Muchas biomoléculas pueden interaccionar entre sí para crear polímeros como el ADN (ácido desoxirribonucleico) y las proteínas. Estas macromoléculas son esenciales en los organismos vivos. En la siguiente tabla se muestran los biopolímeros más comunes:

[editar] Aminoácidos y proteínas

Las proteínas están compuestas por los aminoácidos, dispuestos en una cadena lineal y unidos por enlaces peptídicos. Las enzimas son proteínas que catalizan las reacciones químicas en el metabolismo. Otras proteínas tienen funciones estructurales o mecánicas, como las proteínas del citoesqueleto que forman un sistema de andamiaje para mantener la forma de la célula.^{[31] [32]} Las proteínas también son partícipes de la comunicación celular, la respuesta inmune, la adhesión celular y el ciclo celular.^[33]

[editar] Lípidos

Los lípidos son las biomoléculas que más diversidad presentan. Su función estructural básica es formar parte de las membranas biológicas como una membrana celular, o bien como recurso energético.^[33] Los lípidos son definidos normalmente como moléculas hidrófobicas o anfipáticas, que se disuelven en solventes orgánicos como la bencina o el cloroformo.^[34] Las grasas son un grupo de compuestos que incluyen ácidos grasos y glicerol; una molécula de glicerol junto a tres ácidos grasos éster dan lugar a una molécula de triglicérido.^[35] Se pueden dar variaciones de esta estrucutra básica, que incluyen cadenas laterales como la esfingosina de los esfingolípidos y los grupos hidrofílicos tales como los grupos fosfato en los fosfolípidos. Esteroides como el colesterol son otra clase mayor de lípidos sintetizados en las células.^[36]

Carbohidratos

La glucosa puede existir en forma de cadena y de anillo.

Los carbohidratos son aldehídos o cetonas con grupos hidroxilo que pueden existir como cadenas o anillos. Los carbohidratos son las moléculas biológicas más abundantes, y presentan varios papeles en la célula; algunos actúan como moléculas de almacenamiento de energía (almidón y glucógeno) o como componentes estructurales (celulosa en las plantas, quitina en los animales).^[33] Los carbohidratos básicos son llamados monosacáridos e incluyen galactosa, fructosa, y el más importante la glucosa. Los monosacáridos pueden sintetizarse y formar polisacáridos.^[37]

 Nucleótidos

Los polímeros de ADN (ácido desoxirribonucléico) y ARN (ácido ribonucléico) son cadenas de nucleótidos. Estas moléculas son críticas para el almacenamiento y uso de la información genética por el proceso de transcripción y biosíntesis de proteínas^[33] . Esta información se encuentra protegida por un mecanismo de reparación del ADN y duplicada por un mecanismo de replicación del ADN. Algunos virus tienen un genoma de ARN, por ejemplo el HIV, y utilizan retrotranscripción para crear ADN a partir de su genoma viral de ARN;^[38] estos virus son denominados retrovirus. El ARN de ribozimas como los ribosomas es similar a las enzimas y puede catabolizar reacciones químicas. Los nucleósidos individuales son sintentizados mediante la unión de bases nitrogenadas con ribosa. Estas bases son anillos heterocíclicos que contienen nitrógeno y, según presenten un anillo o dos, pueden ser clasificadas como pirimidinas o purinas, respectivamente. Los nucleótidos también actúan como coenzimas en reacciones metabólicas de transferencia en grupo.^[39]

 Coenzimas

Estructura de una coenzima, el coenzima A transportando un grupo acetilo (a la izquierda de la figura, unido al S).

El metabolismo conlleva un elevado número de reacciones químicas, pero la gran mayoría presenta alguno de los mecanismos de catálisis básicos de reacción de transferencia en grupo.^[40] Esta química común permite a las células utilizar una pequeña colección de intermediarios metabólicos para trasladar grupos químicos funcionales entre diferentes reacciones.^[39] Estos intermediarios de transferencia de grupos son denominados coenzimas. Cada clase de reacción de grupo es llevada a cabo por una coenzima en particular, que es el sustrato para un grupo de enzimas que lo producen, y un grupo de enzimas que lo consumen. Estas coenzimas son, por ende, continuamente creadas, consumidas y luego recicladas.^[41]

La coenzima más importante es el adenosín trifosfato (ATP). Este nucleótido es usado para transferir energía química entre distintas reacciones químicas. Sólo hay una pequeña parte de ATP en las células, pero como es continuamente regenerado, el cuerpo humano puede llegar a utilizar su propio peso en ATP por día.^[41] El ATP actúa como una conexión entre el catabolismo y el anabolismo, con reacciones catabólicas que generan ATP y reacciones anabólicas que lo consumen. También es útil para transportar grupos fosfato en reacciones de fosforilación.

Una vitamina es un compuesto orgánico necesitado en pequeñas cantidades que no puede ser sintetizado en las células. En la nutrición humana, la mayoría de las vitaminas trabajan como coenzimas modificadas; por ejemplo, todas las vitaminas hidrosolubles son fosforiladas o acopladas a nucleótidos cuando son utilizadas por las células.^[42]

La nicotinamida adenina dinucleótido (NAD), un derivado de la vitamina B, es una importante coenzima que actúa como aceptor de protones. Cientos de deshidrogenasas eliminan electrones de sus sustratos y reducen el NAD⁺ en NADH. Esta forma reducida de coenzima es luego un sustrato para cualquier componente en la célula que necesite reducir su sustrato.^[43] El NAD existe en dos formas relacionadas en la célula, NADH y NADPH. El NAD⁺/NADH es más importante en reacciones catabólicas, mientras que el NADP⁺/NADPH es principalmente utilizado en reacciones anabólicas.