Jueves, 17 de septiembre de 2009

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Penicilina chemical structure
Penicilina

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Nombre (IUPAC) sistemático
Ácido 4-Tia-1-azabiciclo(3.2.0)heptano-2-carboxílico, 3,3-dimetil-7-oxo-6-((fenilacetil)amino)- (2S-(2alfa,5alfa,6beta))
Identificadores
Número CAS 61-33-6
Código ATC J01CE01
PubChem 5904
DrugBank DB01053
ChEBI 18208
Datos químicos
Fórmula C16H18N2O4S 
Peso mol. 334,4 - 356,34 gr/mol
SMILES CC1(C)SC2C(NC(=O)CC3=C
C=CC=C3)C(=O)N2C1C(O)=O
Datos físicos
Densidad 1,41 g/cm³
Punto de ebullición 97 °C (207 °F)
Solubilidad en agua 0,285 mg/mL (20 °C)
Farmacocinética
Biodisponibilidad 60-75% (humanos);
30% (animales)
Unión proteica 50 - 80%, principalmente albúmina
Metabolismo  ?
Vida media 30 min - 3 horas
Excreción Renal
Consideraciones terapéuticas
Cat. embarazo

B(Estados Unidos)

Estado legal

 

 

 

Vías adm. Intramuscular y oral

Las penicilinas son antibióticos del grupo de los betalactámicos empleados profusamente en el tratamiento de infecciones provocadas por bacterias sensibles. La mayoría de las penicilinas son derivados del ácido 6-aminopenicilánico, difiriendo entre sí según la sustitución en la cadena lateral de su grupo amino. La penicilina G o bencipenicilina fue el primer antibiótico empleado ampliamente en medicina; su descubrimiento ha sido atribuido a Alexander Fleming en 1928, quien junto con los científicos Ernst Boris Chain y Howard Walter Florey —que crearon un método para producir en masa el fármaco— obtuvo el Premio Nobel de Medicina en 1945.

No se conoce por completo el mecanismo de acción de las penicilinas, si bien su analogía a la D-alanil-D-alanina terminal, situada en la cadena lateral peptídica de la subunidad del peptidoglicano, sugiere que su carácter bactericida deriva de su intervención como inhibidor del proceso de transpeptidación durante la síntesis de aquél. De este modo, la penicilina actúa debilitando la pared bacteriana y favoreciendo la lisis osmótica de la bacteria durante el proceso de multiplicación.[1]

Existe una gran diversidad de penicilinas. Algunas especies de hongos del género Penicillium sintetizan de forma natural penicilinas, como el primer tipo aislado, la penicilina G. No obstante, debido a la aparición de resistencias, se han desarrollado otras familias siguiendo básicamente dos estrategias: la adición de precursores para la cadena lateral en el medio de cultivo del hongo productor, lo que se traduce en la producción de penicilinas biosintéticas; y la modificación química de la penicilina obtenida por la fermentación biotecnológica, lo que da lugar a las penicilinas semisintéticas.[2]

Las penicilinas difieren entre sí según su espectro de acción. Por ejemplo, la bencilpenicilina es eficaz contra bacterias Gram positivas como estreptococos y estafilococos, así como gonococos y meningococos, pero debe administrarse por vía parenteral debido a su sensibilidad al pH ácido del estómago. La fenoximetil penicilina es, en cambio, resistente a este pH y puede administrarse por vía oral. La ampicilina, además de mantener esta resistencia, es eficaz contra bacterias Gram negativas como Haemophilus, Salmonella y Shigella.[1]

Si bien las penicilinas son los antibióticos menos tóxicos, es común que produzcan alergias. Hasta el 10% de los pacientes que reciben tratamientos de betalactámicos las desarrollan.[3] Puesto que un shock anafiláctico puede conducir a la muerte del paciente, es necesario interrogarlo antes de iniciar el tratamiento.

Además de sus propiedades antibacterianas, la penicilina es un efectivo antídoto contra los efectos del envenenamiento por α-amanitina, uno de los aminoácidos tóxicos de los hongos del género Amanita.[4]

Contenido

 Historia de las penicilinas

Véase también: escubrimiento_de_la_penicilina" title="AnexoMuchas risasescubrimiento de la penicilina">AnexoMuchas risasescubrimiento de la penicilina

Aunque generalmente se atribuye a Alexander Fleming el descubrimiento de la penicilina, muchas épocas y culturas diferentes llegaron mediante la observación y la experiencia a conocer y emplear las propiedades bactericidas de los mohos. Se han descubierto precedentes en la Grecia e India antiguas, y en los ejércitos de Ceilán del siglo II. Ha estado también presente en las culturas tradicionales de regiones tan distintas y distantes como Serbia, Rusia o China, así como en los nativos de Norteamérica.[5] [6] Se solía aplicar alimentos florecidos o tierra del suelo que contuviera hongos a las heridas de guerra. Desde el siglo VIII por lo menos, los médicos árabes curaban infecciones untando las heridas con una pasta blanca que se formaba en los arneses de cuero con que se ensillaban los burros de carga. A lo largo del siglo XVII algunos farmacólogos y herboristas ingleses, como John Parkington, incluyeron el tratamiento con hongos en los registros de farmacia.[a]

Hospital St. Mary de Londres, en cuya famosa ala Clarence estaba situada el departamento de inoculación de Almroth Wright y Alexander Fleming donde tuvo lugar el descubrimiento de la penicilina.[7] [8]

A finales del siglo XIX, Henle (uno de los grandes científicos de la llamada "generación intermedia") suscita en su discípulo Robert Koch, en la Universidad de Gotinga, el interés por los trabajos de Agostino Bassi y Casimir Davaine, que le llevaría a investigar a los microorganismos como agentes causales de las enfermedades. Esto le conduciría en 1876 a descubrir que Bacillus anthracis era el agente causal específico del carbunco, en la línea de la teoría microbiana de la enfermedad, y a enunciar sus célebres postulados.[9] Más tarde, Paul Ehrlich, que trabajó con Koch en Berlín, desarrolló el concepto de "Magischen Kuger" o balas mágicas, denominando así a aquellos componentes químicos que pudieran eliminar selectivamente a los gérmenes. Finalmente, en 1909 consiguió sintetizar un compuesto, el Nº 606, más tarde conocido como salvarsán, que se mostró eficaz contra la sífilis.[10] Este descubrimiento influyó posteriormente en Alexander Fleming, hasta el punto de que existen caricaturas del joven Fleming caracterizado y apodado como "recluta 606".[11]

Al mismo tiempo o poco después, conocido el hecho de que las bacterias podían provocar enfermedades, se sucedieron multitud de observaciones, tanto in vivo como in vitro, de que los mohos ejercían una acción bactericida. Por sólo citar algunos nombres, sirvan de ejemplo los trabajos de John Scott Burdon-Sanderson, Joseph Lister, William Roberts, John Tyndall, Louis Pasteur y Jules Francois Joubert, Carl Garré, Vincenzo Tiberio, Ernest Duchesne, Andre Gratia y Sara Dath.

En marzo de 2000, médicos del Hospital San Juan de Dios de San José (Costa Rica) publicaron los escritos del científico y médico costarricense Clodomiro Clorito Picado Twight (1887-1944). En el reporte explican las experiencias que adquirió Picado entre 1915 y 1927 acerca de la acción inhibitoria de los hongos del género Penicillium sobre el crecimiento de estafilococos y estreptococos (bacterias causantes de una serie de infecciones humanas).[12] Aparentemente, Clorito Picado reportó su descubrimiento a la Academia de Ciencias de París, pero no lo patentó, a pesar de que su investigación había sido iniciada unos pocos años antes que la de Fleming.[13] [14]

 Alexander Fleming

Artículo principal: Alexander Fleming
Alexander Fleming sosteniendo una placa de Petri en la que se observa una masa fúngica de Penicillium (arriba, derecha) y seis estrías de bacterias (abajo, izquierda). Nótese el halo de inhibición en el crecimiento de estas últimas.

El descubrimiento de la penicilina ha sido presentado como un ejemplo "icónico" de cómo procede el método científico a través de la observación, y de la habilidad singular de Alexander Fleming interpretando un fenómeno casual.[15] El propio Fleming abona esta versión en su conferencia de recepción del premio Nobel.[16] Sin embargo, algunos autores revisan esta historia oficial, y opinan que, sin restar méritos, está distorsionada por mitos, la necesidad de propaganda en la Segunda Guerra Mundial y también una cierta lucha por el prestigio de instituciones con influencias sobre áreas del poder y la prensa.[17] [18] [19] George Wong, al considerar la versión de un descubrimiento casual, hace notar los siguientes antecedentes:[20]

  • Conocía a casi todos los autores mencionados en el apartado anterior. Su gran número es ya por si sólo indicador de que existía toda una corriente que investigaba en el campo con mutuo conocimiento de trabajos. El propio Fleming lo admite en su conferencia de Nobel.[16]
  • Buscaba activamente una sustancia bactericida: Impresionado por los campos de guerra europeos en la Primera Guerra Mundial y las bajas por infección en las heridas, ensayó con salvarsán, descubrió la lisozima constatando que no afectaba a ninguno de los organismos problemáticos de la penicilina, y ello aun en contra de la línea marcada por su jefe, Almroth Wright, más interesado en la inmunización. Compara en su primer trabajo el espectro de acción de la penicilina y la lisozima.

El descubrimiento de la penicilina según Fleming ocurrió la mañana del viernes 28 de septiembre de 1928, cuando estaba estudiando cultivos bacterianos de Staphylococcus aureus en el sótano del laboratorio del Hospital St. Mary en Londres, situado en el Ala Clarence, ahora parte del Imperial College.[21] Tras regresar de un mes de vacaciones, observó que muchos cultivos estaban contaminados, y los tiró a una bandeja de lysol. Afortunadamente recibió una visita de un antiguo compañero, y al enseñarle lo que estaba haciendo con alguna de las placas que aún no habían sido lavadas, se dio cuenta de que en una de ellas, alrededor del hongo contaminante, se había creado un halo de transparencia, lo que indicaba destrucción celular. La observación inmediata es que se trataba de una sustancia difusible procedente del contaminante. Posteriormente aisló y cultivó el hongo en una placa en la que disponía radialmente varios microorganismos comprobando cuáles eran sensibles. La identificación del espécimen como Penicillium notatum la realizó Charles Tom. Publicó su descubrimiento sin que recibiera demasiada atención y, según los compañeros de Fleming, tampoco él mismo se dio cuenta en un inicio del potencial de la sustancia, sino progresivamente, en especial por su baja estabilidad. En su trabajo obtiene un filtrado libre de células que inyecta a conejos comprobando así que carecía de toxicidad. También aprecia su utilidad para aislar Haemophilus influenzae a partir de esputos.[20] [22]

 Primeras aplicaciones en medicina y aislamiento

Aspecto al microscopio óptico de las hifas y conidióforos de Penicillium, hongo del cual se aisló la penicilina.

Fleming, debido a su carácter tímido, no conseguía transmitir entusiasmo sobre su descubrimiento, aunque continuó durante mucho tiempo trabajando en él, hasta 1934 en que lo abandonó para dedicarse a las sulfamidas.[20] La primera demostración de que la penicilina era útil para la medicina la llevó a cabo en 1930 el patólogo inglés Cecil George Paine, antiguo alumno de Fleming, que intentó tratar la sicosis, pero sin éxito, probablemente porque el medicamento no era administrado con suficiente profundidad. Sin embargo, logró tener éxito aplicando el filtrado en neonatos para el tratamiento de la oftalmía neonatal, logrando su primera cura el 25 de noviembre de 1930, en un adulto y tres bebés.[23] Aunque estos resultados no fueron publicados, influyeron en Howard Walter Florey, que fue compañero de Payne en la Universidad de Sheffield.

Entre 1928 y 1938 Florey se interesó en primer lugar por la lisozima, y posteriormente por el segundo descubrimiento de Fleming. A diferencia de éste último, que casi no contaba con plantilla, formó un gran equipo con personalidades de la talla de Chain, Leslie Falk, Norman Heatley y hasta otros 22 colaboradores entre investigadores y técnicos con gran cantidad de medios en la escuela de patología Sir William Dunn de Oxford, aunque curiosamente, según Florey, no por su potencial farmacéutico, sino por un puro interés científico. Su capacidad de procesado superaba los 500 litros de cultivo semanales.[20]

La purificación de la penicilina se produjo en 1939, a cargo del bioquímico Heatley, utilizando grandes volúmenes de filtrado mediante un sistema a contracorriente y extracción por amil acetato. Edward Abraham terminó de eliminar el resto de impurezas por cromatografía en columna de alúmina. Posteriormente se probó la sustancia en ratones infectados con Streptococcus. El primer ser humano tratado con penicilina purificada fue el agente de policía Albert Alexander en el Hospital John Radcliffe, el 12 de febrero de 1941. El paciente falleció porque no se le pudo administrar suficiente fármaco.[24]

Las primeras compañías en interesarse por la patente fueron Glaxo y Kemball Bishop.

 Desarrollo de la producción industrial y otras penicilinas

Galpón de fermentación, similar a los calderos donde se preparó por primera vez la producción masiva de penicilina sumergida, en Illinois, Estados Unidos.

A partir de las investigaciones de Florey en 1939 y de Heatley en 1941, la producción industrial de la penicilina en Europa se vio en apuros económicos debido al comienzo de la Segunda Guerra Mundial. Los científicos británicos buscaron ayuda en los Estados Unidos, específicamente en los laboratorios de Peoria, Illinois donde sus científicos estaban trabajando en métodos de fermentación para acelerar el crecimiento de cultivos de hongos.[25] El 9 de julio de 1941 Florey y Heatley partieron de la Universidad de Oxford con una pequeña cantidad de penicilina hacia los Estados Unidos. Bombearon aire dentro de enormes cubas llenas de maíz fermentado con otros ingredientes y aditivos claves lo que demostró poder crecer rápidamente grandes cantidades de penicilina en comparación con los antiguos métodos de crecimiento sobre superficies planas.[26] La cepa de Penicillium que tuvo el mejor rendimiento no fue la importada por los científicos británicos sino una cepa que crecía sobre un melón en uno de los mercados de Peoria, mejorando la cantidad de producción en las condiciones inmersas de la nueva técnica del laboratorio estadounidense, aproximadamente 70-80 unidades de penicilina por mililitro de cultivo.[27]

El 26 de noviembre de 1941, Heatley y Andrew J. Moyer, el experto del laboratorio en Peoria, lograron mejorar 10 veces la producción de penicilina. Con el aumento de la cantidad de penicilina también bajó el costo de una dosis. Desde el precio incalculable en 1940, el precio de la penicilina bajó a US$20 por dosis en julio de 1943 y más aún a $0,55 por dosis en 1946. Como consecuencia, los laboratorios en Gran Bretaña en 1999 y en Peoria en 2001 fueron designados como Monumento Químico Histórico Internacional (International Historic Chemical Landmark).[28] [29]

 Penicilinas sintéticas

Una de las varias presentaciones de la penicilina producida de modo natural es la bencilpenicilina o penicilina G, la única que se usa clínicamente. A ella se asociaron la procaína y la benzatina para prolongar su presencia en el organismo, obteniéndose las respectivas suspensiones de penicilina G + procaína y penicilina G benzatina, que sólo se pueden administrar por vía intramuscular.

Más tarde, se modificó la molécula de penicilina G para elaborar penicilinas sintéticas, como la penicilina V, que se pueden administrar por vía oral al resistir la hidrólisis ácida del estómago. Sin embargo, el relativamente estrecho espectro de acción de la actividad de la penicilina V hizo que se sintetizaran derivados con acción sobre una más amplia gama de agentes infecciosos. El primer paso fue el desarrollo de la ampicilina, efectiva frente a patógenos Gram positivos y Gram negativos, que además resultó considerablemente económica de adquirir. Otro avance fue el desarrollo de la flucloxacilina, usada contra bacterias productoras de β-lactamasa como los Staphylococcus. Actualmente existen múltiples derivados sintéticos de la penicilina, como la cloxacilina y la amoxicilina, que se administran por vía oral y de las que existe un abuso de consumo por la sociedad en general para autotratamiento de infecciones leves víricas que no precisan terapia antibiótica. Esta situación ha provocado un alto porcentaje de resistencia bacteriana frente a las penicilinas y ha llevado a la ineficacia de los betalactámicos en algunas infecciones graves.

Las penicilinas han sido ampliamente utilizadas en el campo de la veterinaria desde 1950, en que comenzaron a añadirse como aditivos en el pienso, debido a su efectividad reduciendo la mortalidad y la morbilidad frente a infecciones clínicas, así como el incremento de la tasa de engorde.[30] De hecho, la amoxicilina fue descrita en 1976 como una penicilina para uso veterinario.[31]

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Tags: penicilina, Fleming, wikipedia, antibióticos, bactericida, hongos, bacteria

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