Domingo, 20 de febrero de 2011

Prion

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Los priones (pronunciado / ː PRI. ɒn /) son agentes infecciosos compuestos por prote?nas que tienen alterada su estructura secundaria, teniendo un incorrecto plegamiento[1] . A diferencia del resto de los agentes infecciosos (virus, bacterias, hongos etc...), que contienen ?cidos nucleicos (ya sea ADN , el ARN, o ambos), un prion s?lo esta compuesto por amino?cidos. El prion palabra, acu?ada en 1982 por Stanley B. Prusiner al investigar una serie de patolog?as de car?cter cr?nico e irreversibles que afectaban al sistema nervioso central[2] , es un acr?nimo ingl?s derivado de las palabras prote?na e infecci?n. Los priones son los responsables de las encefalopat?as espongiformes transmisibles en una variedad de mam?feros, incluida la encefalopat?a espongiforme bovina (EEB, tambi?n conocida como "enfermedad de las vacas locas") en el ganado y la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob (ECJ) en humanos [3] . Dichas prote?nas mutadas forma agregados supramoleculares y son pat?genas con plegamientos an?malos ricos en l?minas beta, y autoreproducibles.

Los priones se propagan mediante la transmisi?n de prote?nas an?malas con mal plegamiento. Cuando un prion entra en un organismo sano act?a sobre la forma normal del mismo tipo de prion existente en el organismo, modific?ndola y convirti?ndola en prion. Estos priones reci?n formados pueden pasar a convertir m?s prote?nas, provocando una reacci?n en cadena que produce grandes cantidades de la prote?na prion. Todos los priones conocidos inducen la formaci?n de amiloides plegado, en los que act?an polimerasas formando un agregado que consiste en apretadas hojas ?. El per?odo de incubaci?n de las enfermedades pri?nicas se determina por la tasa de crecimiento exponencial asociados con la replicaci?n de priones, que es un equilibrio entre el crecimiento lineal y la rotura de los agregados (hay que tener en cuenta que la propagaci?n del prion depende de la presencia de los normalmente prote?na plegada en el que los priones pueden inducir plegamiento. Animales que no expresan la forma normal de la prote?na pri?nica no se puede desarrollar o transmitir la enfermedad[4] ).

Contenido

Funci?n de los priones en estado no pat?geno (PRPC)

A pesar de que actualmente hay muy poca informaci?n sobre la funci?n que tienen las prote?nas Prpc (estado no pat?geno), algunos experimentos han demostrado que tienen un papel activo en el correcto desarrollo neuronal, que es una prote?na capaz de unir espec?ficamente Cu2+ (procesos de oxidoreducci?n), y tambi?n se han relacionado los priones con prote?nas de transducci?n de se?ales, la adhesi?n celular y la regulaci?n y distribuci?n de los receptores de acetilcolina.[5]

Historia

Las primeras referencias a las enfermedades espongiformes transmisibles se remontan al siglo XVIII, cuando varios ganaderos europeos describieron una enfermedad neurodegenerativa letal que afectaba a las ovejas y a las cabras, mal al que se denomin? "tembladera" (en ingl?s, scrapie). El cerebro de estos animales presentaba un aspecto de esponja, de donde proviene el t?rmino "espongiforme". A principios del siglo XX se describieron los primeros casos de encefalopat?a espongiforme en el ser humano, y la enfermedad se bautiz? con el nombre de enfermedad de Creutzfeldt-Jakob. Posteriormente se demostr? que estas enfermedades eran transmisibles. El agente pat?geno, el prion, fue descubierto en 1982 por Stanley Prusiner, quien demostr? que se trataba de part?culas puramente proteicas sin ?cido nucleico. En 1997 le fue otorgado el Premio Nobel de Fisiolog?a o Medicina.

Prusiner someti? los priones a distintos tratamientos para alterar las prote?nas o los ?cidos nucleicos, intentando alterar su capacidad infecciosa. Observ? que perd?an infectividad si se trataban con fenol (agentes desnaturalizantes de las prote?nas pero no de los ?cidos nucleicos), aunque eran resistentes a algunos de los procesos de degradaci?n proteica (como las enzimas proteasas). Sin embargo, si los somet?a a la acci?n de enzimas que atacaban espec?ficamente a los ?cidos nucleicos (nucleasas para ADN y ARN), a radiaci?n UV o a la modificaci?n con hidroxilamina, las part?culas no perd?an su infectividad. Estos estudios indicaron que los priones eran part?culas pat?genas de naturaleza proteica y sin ?cido nucleico. Prusiner consigui?, m?s adelante, infectar con el prion de la tembladera PrPSc (que causa el prurito lumbar en ovejas) a ratones, consiguiendo un modo para reproducir, obtener y estudiar los priones posteriormente y m?s a fondo.

Caracter?sticas de los priones

Una vez obtenido el prion responsable de la patolog?a, comenz? a dilucidarse su estructura. Se trata de una glicoprote?na de 27-30 kD, que tiene la misma estructura primaria que una prote?na similar presente en el cerebro de la oveja. La modificaci?n estructural, no gen?tica, se debe a un proceso de postraducci?n. Esto se presenta en funciones muy especiales. El gen codificando del prion Prpc (gen PRNP) se localiza en el brazo corto del cromosoma 20, no tiene intrones y es un gen autos?mico dominante. Se expresa en el tejido neuronal, card?aco, muscular, pancre?tico y hep?tico. El plegamiento err?neo de la Prpc a PrpSc confiere a la PrpSc dos propiedades que la diferencian de la Prpc: la resistencia parcial a la digesti?n por proteases y su insolubilidad. Estas dos propiedades hacen que la PrpSc sea estable y la capacitan para poder formar agregados proteicos responsables de la acumulaci?n de PrpSc en forma de placas amiloides en el tejido nervioso. [6] Las principales diferencias entre la forma normal del prion, Prpc , y la forma pat?gena, PrpSc son las siguientes:

PrpcPrpSc
Estructura h?lice α (4 regiones de prote?na globular) Estructura l?mina β (prote?na plana)
Susceptible a proteasas Resistente a proteasas
Prote?na monom?rica Agregados proteicos
Mon?meros estables Mon?meros poco estables (agregados amiloides)
Resistencia normal Resistencia extrema a la radiaci?n y disolventes fuertes
Soluble en detergentes Insoluble en detergentes

Es importante destacar que tanto las Prpc como las PrpSc tienen la misma secuencia de amino?cidos.

Contagio de la estructura en l?mina beta y formaci?n de placas amiloides

Una prote?na globular en forma de h?lice alfa de una membrana neuronal entra en contacto con una prote?na PrpSc, que act?a de agente infeccioso haciendo que la Prpc adquiera estructura plana en forma de l?mina beta, es decir, pasar? a ser una PrpSc.[7] Como consecuencia de este cambio conformacional, la nueva prote?na no puede ser degradada y act?a como agente infeccioso sobre otros Prpc provocando el mal plegamiento de una manera exponencial. Este hecho es el causante de la acumulaci?n de agregados de PrpSc en forma de placas amiloides, agregados proteicos pat?genos que se acumulan en forma de fibras insolubles y que matan las neuronas produciendo agujeros en el cerebro.

Paciente ECJ, espongiosis a nivel del l?bulo temporal

Mecanismo de contagio

No se conocen con exactitud los mecanismos a trav?s de los cuales la Prpc pasa a ser PrpSc. Una de las hip?tesis es la rotura de los puentes de disulfuro entre amino?cidos de la estructura de h?lice alfa (normalmente entre ciste?nas que es un tipo de amino?cido que puede formar dichos puentes), hecho que da lugar a radicales ?SH, presentes en las l?minas beta.

Seg?n las hip?tesis actuales, los amino?cidos que act?an en el cambio conformacional son la metionina, por su capacidad de cambiar el radical metilo por ?H consiguiendo un radical -SH; la ciste?na, por su disposici?n a formar puentes disulfuro; y la valina, por su proximidad at?mica a la Met y Cys.

En el laboratorio podemos romper los puentes disulfuro mediante dos mecanismos: a partir de la oxidaci?n con ?cido perf?rmico o mediante la rotura con beta-mercaptoetanol y posterior acetilaci?n con iodoacetato.

Otras hip?tesis se?alan que la sustituci?n del amino?cido prolina por leucina puede ser el posible responsable de la desestabilizaci?n de la estructura terciaria de la prote?na y su transformaci?n en agente pat?geno, hecho apoyado con la comparaci?n del gen PRNP procendente de un paciente enfermo con el de un paciente sano.

Transporte hacia el cerebro

A partir de una ingesta contaminada, el agente pat?geno es transportado por el epitelio intestinal, desde donde entra a las c?lulas M (especializadas en el transporte de macromol?culas y part?culas a trav?s de las c?lulas del epitelio intestinal) mediante transcitosis. A continuaci?n, el agente entra dentro de las c?lulas migratorias y de los macr?fagos (sistema inmunitario). Una vez reconocido, se sintetiza un anticuerpo contra el prion, pero no tiene ninguna eficacia, causa por la cual el prion es transportado por el sistema inmunitario y se acumula en el bazo y los ganglios linf?ticos, que est?n muy inervados. Este hecho produce el contagio al tejido nervioso y la consecuente muerte neuronal y por ello, el cerebro adquiere un aspecto esponjoso.[8]

Lulu4

La muerte neuronal se produce porque las PrpSc son insolubles y resistentes a las proteasas de los lisosomas. Este hecho explica la acumulaci?n de PrpSc en los lisosomas, produciendo un aumento de volumen y la consecuente lisis de los lisosomas que acidifican la c?lula produciendo su muerte.

Enfermedades pri?nicas

Hay 3 formas de enfermedades producidas por priones: formas espor?dicas de la enfermedad, que aparecen sin causa aparente y actualmente no tienen explicaci?n cient?fica; formas infecciosas, que son consecuencia de la interacci?n de la PrpSc sobre la Prpc, que provoca su transformaci?n en PrpSc y formas hereditarias provocadas por alteraciones gen?ticas que facilitan el plegamiento err?neo de la Prpc. Los agregados proteicos en forma de placas amiloides causan enfermedades neurodegenerativas de evoluci?n lenta en humanos, como la enfermedad de Huntington o el Alzheimer.

En los animales

En los animales, las enfermedades asociadas a los priones originan descoordinaci?n en los movimientos, ceguera o la muerte. Las m?s conocidas son la Encefalopat?a Espongiforme Bovina (enfermedad de las vacas locas, registrada por primera vez en el a?o 1984), causada por la alimentaci?n suplementaria del ganado vacuno con restos ovinos y caprinos que ya presentaban la enfermedad). Otra enfermedad manifestada en animales es el Scrapie (en ovejas y cabras), que no se transmite a los seres humanos pero s? a los vacunos, capaces de transmitir la enfermedad a los seres humanos. Esta patolog?a tambi?n existe en felinos a pesar de que hay muy pocos casos registrados.

En el ser humano

En especies animales

En los microorganismos

Tambi?n hay microorganismos que se ven afectados por priones. Es el caso del fenotipo PSI en la levadura de cerveza (Saccharomyces cerevisiae).

Los priones en la vida normal de los organismos

Las investigaciones tendentes a describir la naturaleza de los priones y los agregados amioloides que forman permitieron observar prote?nas-priones en organismos en estado natural, es decir, de una manera tal que no puede decirse que est?n relacionados con una enfermedad. Modelos en organismos del reino de los hongos (Fungi), particularmente en Sacharomyces cerevisiae, han permitido observar las funciones que podr?an tener los priones en la vida normal de las c?lulas. En estos organismos, los priones desempe?an funciones tales como la regulaci?n metab?lica del nitr?geno. Los priones act?an tambi?n como mecanismos de la herencia de fenotipos, en el papel de capacitores evolutivos, y aumentando la diversidad gen?tica, al introducir regiones nuevas en los extremos del genoma.

En el a?o 2003, E. R. Kandel y sus colaboradores lograron identificar una prote?na similar a un prion en Aplysia. Esta prote?na, la CPEB, est? relacionada con procesos de traducci?n del ARNm espec?fico en las sinapsis durante los procesos de plasticidad sin?ptica y de formaci?n de la memoria. La capacidad de guardar informaci?n conformacional de los priones los convierte en candidatos para participar en procesos celulares que requieren estabilidad durante periodos prolongados y, dado que los priones son menos susceptibles a la digesti?n enzim?tica, es posible que ellos sean mecanismos celulares.

Es probable que los priones participen en procesos como la formaci?n de la memoria a largo plazo, la memoria inmunitaria y la evoluci?n del genoma de muchos organismos. De hecho, con el uso de ratones knockout, ha visto que podr?an ser los responsables de evitar la excitaci?n excesiva de los canales de NMDA de las neuronas.

Experimentos en el laboratorio

A lo largo de los a?os se han llevado a cabo varios experimentos en el laboratorio, mayoritariamente con ratones homozigotos respecto a la falta del gen PRNP (que codifica para la isoforma normal del prion). Se ha observado que los ratones son normales hasta las 70 semanas de vida, momento a partir del cual se registra una importante p?rdida de coordinaci?n, temblores al andar y incapacidad de mantener una trayectoria. A las 90 semanas son incapaces de mantenerse, tienen movimientos esp?smicos en las extremidades posteriores y muestran la columna vertebral arqueada. No obstante, este estudio presenta problem?ticas puesto que el periodo de incubaci?n o tiempo de latencia del prion es de gran duraci?n (hasta 4 o 5 a?os). Posteriormente se han creado clones de rat?n sin el gen PRNP que han crecido y se han desarrollado de una manera normal, con algunas excepciones de ataxia y alteraci?n del ritmo card?aco m?s all? de los dos a?os de edad. En los ratones sin el gen PRNP se ha observado la disminuci?n del cerebelo (encargado de la coordinaci?n) de hasta un tercio, deficiencias neuronales a largo periodo, y ausencia de la enfermedad (puesto que no hay ninguna Prpc a infectar).

Detecci?n de la PrpSc

Mediante electroforesis se puede detectar la presencia de la PrpSc, puesto que es resistente a la proteasa K a diferencia de la Prpc, que no es resistente.

Tratamientos preventivos

Un posible tratamiento para suprimir la acci?n de la PrpSc ser?a mediante intervenciones que estabilizaran las supuestas h?lices alfa y de esta forma inhibir su conversi?n a l?minas beta, con f?rmacos que se unan a las cuatro regiones que tiene la h?lice alfa de la Prpc.[10] Otra posibilidad es tener en cuenta que los animales que carecen del gen PRNP se desarrollan y tienen una fisiolog?a normal. Partiendo de esta idea, se podr?a eliminar los genes del cerebro de los enfermos o sintetizar f?rmacos que bloquearan su expresi?n, puesto que para que los priones puedan desarrollarse es necesaria la existencia de una reserva de Prpc. El uso de f?rmacos que inhiban la interacci?n Prpc--PrpSc o cualquier producto que de alguna manera interfiera en los procesos de endocitosis, exocitosis, tr?fico intracelular y degradaci?n proteica, en particular de la Prpc, es otra opci?n.

Referencias

  1. Ryan KJ, Ray CG, et al, ed (2004). Sherris Medical Microbiology (4th edici?n). McGraw Hill. pp.?624?8. ISBN 0-8385-8529-9.?
  2. . NobelPrize.org. Consultado el 02-01-2007.
  3. Prusiner SB (November 1998). ?Prions?. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 95 (23): ?pp.?13363?83. doi:10.1073/pnas.95.23.13363. PMID 9811807. PMC 33918. http://www.pnas.org/cgi/pmidlookup?view=long&pmid=9811807.?
  4. Masel J, Jansen VAA, Nowak MA (March 1999). ?Quantifying the kinetic parameters of prion replication?. Biophysical Chemistry 77 (2-3): ?pp.?139?152. doi:10.1016/S0301-4622(99)00016-2. PMID 10326247.?
  5. http://svneurologia.org/congreso/priones-5.html
  6. MATHEWS, Christopher K., VAN HOLDE, K. F., AHERN, Kevin G. Bioqu?mica 2002, Ed. Pearson
  7. http://niah.naro.affrc.go.jp/research/prion/e-index.html
  8. http://www.microbiologybytes.com/virology/Prions.html
  9. http://neurologia.rediris.es/congreso-1/conferencias/priones-7.html Unidad de sue?o - Hospital Universitario Dr. Peset de Valencia
  10. http://molecularstation.com/.../therapeutic-approaches-for-prion-and-alzheimers-diseases-17617224.html

V?ase tambi?n

Enlaces externos


Tags: prión, priones, vacas locas, alzheimer, wikipedia, ADN, aminoácidos

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